Spontánní intrakraniální krvácení (ICH) v české literatuře tradičně zaujímají 20% podíl ze všech cévních mozkových příhod (CMP).1 Ve skutečnosti se čísla pohybují v rozmezí 10-15% všech CMP – to jen tak pro statistickou úplnost.2
ICH lze dělit na intracerebrální krvácení a spontánní subarachnoidální krvácení, u intracerebrálních krvácení se nejčastěji jedná o tzv. tříštivé krvácení do oblasti bazálních ganglií a oblasti capsula interna, kde na vině je predominantně ruptura a. lenticulostriata.
Vyjma zcela aparentních komplikací ICH jako je rozvoj maligního edému mozku, syndromu nitrolební hypertenze, hemocefalu nebo vazospasmu při SAK se také až u 30% pacientů vyskytují symptomatické generalizované záchvaty (stricto sensu dle nové neurologické terminologie). Ty bývají zejména charakteru generalizovaných tonicko-klonických křečí s rizikem rozvoje symptomatického statu epilepticu (sympatomatický status epilepticus je taktéž nově preferovaným označením).3
Určitou logiku zde pak hraje myšlenka, zda by mohlo profylaktické podání levetiracetamu u této, řekněme, rizikové skupiny pacientů hrát nějakou roli ve prospěch všech zúčastněných. Levetiracetam má zajímavou historii svého užití, kterou tu bohužel nebudu rozebírat, ale pro ty, co by to zajímalo – není náhoda, že levetiracetam a studenty často užívaný piracetam, mají dosti podobný název (více viz. samostudium..).
Mechanismus účinku levetiracetamu by vydal na samotný článek, neboť nebyl doposud plně objasněn. Předpokládá se, že jeho silná vazba na synaptický vezikulární protein SV2A vede ke sníženému uvolňování prokonvulzivních neurotransmiterů ze synaptických vezikul. Mimo jiné i vykazuje reverzní inhibici GABA a glycinových napěťových kanálů, zřejmě alosterickou modulací skrze zinek a beta-karbolin. V menší míře i působí antagonisticky na kalciem řízené napěťové kanály, což by mohl být další antikonvulzivní mechanismus účinku.4
Ve studii PEACH zveřejněné v prestižním The Lancet Neurology v září roku 2022 se autoři zaměřili právě na klinickou otázku, zda profylaktické podání levetiracetamu u pacientů s ICH během prvních 24 hodin vede k signifikantně nižšímu výskytu symptomatických záchvatů.
Jedná se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou a placebem kontrolovanou studii, která probíhala ve třech cerebrovaskulárních centrech ve Francii. Mezi inkluzní kritéria patřil věk nad 18 let, supratentoriální spontánní ICH verifikované na CT a nástup symptomů během prvních 24 hodin.
Vyloučeni byli pacienti, kteří měli skóre NIHSS > 25, krvácení bylo sekundární v důsledku např. tumoru, úrazu nebo hemorrhagické transformace ischemie. Pacienti nesměli mít anamnézu epilepsie a v současné době užívat antiepileptika. Gravidní a kojící byly taktéž vyloučeny.
Došlo k vytvoření dvou paralelních skupin – první dostala 500 mg levetiracetamu IV cestou každých 12 hodin po dobu 48 hodin a poté došlo ke konverzi na perorální cestu podání po dobu 30 dní. Druhá skupina obdržela placebo ve stejném dávkovacím schématu.
Primární outcome byl stanoven jako výskyt alespoň jednoho klinicky aparentního symptomatického záchvatu nebo jeho ekvivalentu na EEG během prvních 72 hodin po podání léku nebo placeba – pacienti měli kontinuální EEG monitoraci.
Sekundární outcomes tvořila mortalita ze všech příčin, celkový počet záchvatů, změny v NIHSS skóre a další – zde přikládám tabulku s výsledky.
Do studie bylo zařazeno celkem 50 pacientů, kdy 24 z nich dostalo levetiracetam a 26 placebo kontrolu. Studie musela být předčasně ukončena (jak jinak) z důvodu COVID-19 pandemie.
U 16% pacientů, co obdrželo levetiracetam, se objevily symptomatické záchvaty, ve skupině placebo se vyskytly u 43% z nich. Jedná se o statisticky signifikantní rozdíl (OR 0.16, 95% CI 0.03-0.94, p=0.043).
Na cEEG bylo ve skupině placebo zaznamenáno 158 záchvatů, ve skupině levetiracetamu pouze 6 záchvatů (OR 0.07, 95% CI 0.01-0.38, p=0.0021). Ostatní sekundární outcomes nebyly statisticky signifikantní.
Obrovskou výhodou je fakt, že se jedná o dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii, která studuje klinicky relevantní problematiku. Došlo tak k minimalizaci potencionálního biasu. Pozitivní je to, že pacienti, nehledě na zařazení do jedné nebo druhé skupiny, měli standardní terapii ICH, což opět snížilo možné confounding faktory. A považuji za důležité zmínit i to, že sledování pacientů, pokud stav přežili, probíhalo po dobu 12 měsíců po propuštění z nemocnice.
Bohužel celkový počet zahrnutých pacientů je dosti nízký, předčasné ukončení studie z důvodu COVID-19 pandemie jistě k tomu částečně mohlo vést. Ale podle mého názoru se nejedná o jediný důvod, při detailním rozboru dat jsem zjistil, že i přes 34 měsíců trvání studie byl do ní zařazen méně než 1 pacient za měsíc – selekční bias? Možná. Každopádně podle autorů k dostatečné statistické síle bylo potřeba 104 pacientů – chybělo jim tak dalších 54. Mimochodem průměrné GCS přijatých pacientů bylo 15 (!), zůstává tak otázkou, zda lze data extrapolovat na pacienty, kteří jsou do nemocnice přijati s výraznou kvantitativní poruchou vědomí.
Závěr autorů je takový, že levetiracetam může být účinný v prevenci akutních symptomatických pacientů se spontánním ICH. Sami ale udávají, že jsou potřeba větší studie k ověření vlivu léčby na funkční outcomes pacientů.
Nutnost větší studie je tady naprosto kruciální a do té doby, podle mého názoru, nelze tyto výsledky extrapolovat do klinické praxe. Nehledě na fakt, že pacienti se spontánním ICH, které klinici pohybující se v akutní medicíně léčí, zřídkakdy mají GCS 15…
Zdroje
1 – Neurol. praxi 2011; 12 (2): 79