Komunitní pneumonie (CAP) může při svém těžkém průběhu vést k masivní plicní i systémové zánětlivé reakci. To v konečném důsledku vede ke zhoršené výměně dýchacích plynů, septickému šoku a syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS) a samozřejmě i k potencionálnímu úmrtí. Kortikosteroidy vykazují velmi mocné antiinflamatorní a imunomodulační účinky, jejich podání by tak u CAP dávalo smysl. Minulé studie sice u pacientů s těžkou CAP prokázaly benefit, ale bez vlivu na mortalitu.1,2,3 Snad až dosud.
Nově vydaná studie CAPE-COD v The New English Journal of Medicine z roku 2023 si pokládá velmi triviální otázku – má časná terapie hydrokortizonem u pacientů s těžkou CAP vliv na 28 denní mortalitu v porovnání se standardní terapií?
Z metodologického hlediska se jedná o třetí fázi multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované a placebem kontrolované studie, která probíhala v celkem 31 JIP/ARO jednotkách ve Francii. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď do skupiny, která dostala hydrokortizon nebo do placebo skupiny. Finanční podporu poskytlo i francouzské ministerstvo zdravotnictví.
Mezi inkluzní kritéria patřil věk ≥ 18 let, přítomnost závažné CAP (viz. dále) a přijetí pacienta do spolupracující nemocnice. Definice závažné CAP byla naplněna, pokud byl přítomen alespoň jeden z následujících znaků:
- Nutnost NIV/UPV s hodnotou PEEP alespoň 5 cmH2O
- HFNO s PaO2:FiO2 poměrem menším než 300, FiO2 ≥ 50%
- PaO2:FiO2 poměr pod 300
- Pulmonary Severity Index skóre > 130 (což je kategorie V s nejvyšší mortalitou)
Naopak vylučující kritéria byla extrémně široká, a to například influenzová pneumonie, pneumonie vyvolaná septickým šokem (hematogenně), nutnost podávání vazopresorů při randomizaci, podezření na aspirační pneumonitidu, anamnéza cystické fibrózy, aktivní TBC nebo fungální infekce, myelosuprese, těhotenství nebo kojení.
Skupina “hydrokortizon“ po randomizaci dostala celkem 200 mg hydrokortizonu IV pro die kontinuální infuzí po dobu 4 dnů. Následně, pokud se stav pacienta zlepšil, byla celková délka podávání prodloužena na 8 nebo 14 dní dle předem definovaných kritérií. Kontrolní skupina obdržela placebo ve formě fyziologického roztoku.
Primární outcome byl definován jako smrt z jakékoliv příčiny do 28. dne hospitalizace. Mezi sekundární outcomes patřila 90 denní mortalita (opět any cause), délka doby pobytu na ICU, nutnost NIV/UPV u pacientů, kteří zpočátku ventilaci nevyžadovali nebo změny v SOFA skóre.
Bezpečnostní atributy, které byly kontrolovány v souvislosti s podáváním kortikosteroidů, tvořily především sekundární infekce nebo GIT krvácení během prvních 28 dnů, celková denní dávka inzulinu podaná během prvních 7 dní (inzulinorezistence indukovaná kortikosteroidy) a nárůst hmotnosti do sedmého dne.
Celkem 5948 pacientů bylo vybráno jako vhodných k zařazení do studie, ale vzhledem k exkluzním kritériím jich nakonec bylo 5148 vyloučeno. Samotnou randomizaci podstoupilo 800 pacientů, kdy 401 z nich tvořilo skupinu hydrokortizon a 399 skupinu placebo.
Celkem 22% pacientů vyžadovalo UPV, 22% neinvazivní ventilaci (NIV), 42% HFNO ventilaci a 14% pacientů kyslíkovou podporu polomaskou. Medián času od přijetí po zahájení terapie hydrokortizonem/placebem byl circa 15 hodin.
Primární outcome přinesl zajímavé výsledky, a to ve skupině hydrokortizonu tvořila 28 denní mortalita 6.2% a 11.9% ve skupině placebo (p = 0.006). Ze sekundárních outcomes 90 denní mortalita ve skupině hydrokortizonu tvořila 9.3%, resp. 14.7% ve skupině placebo (95% Cl). ETI vyžadovalo 18% pacientů ve skupině hydrokortizon a resp. 29.5% ve skupině placebo (95% Cl).
Kumulativní incidence mechanické ventilace do 28. dne byla taktéž ve skupině placebo signifikantně vyšší, to samé platilo u kumulativní incidence nutnosti zahájení vazopresorické podpory – opět ve prospěch hydrokortizonu.
Co se týče bezpečnostní kontroly – u 9.8% pacientů ve skupině hydrokortizonu došlo k diagnóze nozokomiální infekce, v placebo kontrole to bylo u 11.1% pacientů (95% Cl). GIT krvácení se objevilo pouze vzácně. Nutnost podávání inzulinu byla vyšší ve skupině hydrokortizon 35.5 IU/d, resp. 20.5 IU/d ve skupině placebo.
Podle analýzy studie bylo pro nejvyšší benefit nutné zahájit terapii kortikosteroidy co nejdříve, ideálně v prvních 24 hodinách. Také je zajímavé, že u 47% (H), resp. 42% pacientů (placebo) nebyl diagnostikován žádný patogen. Co se týče problematiky CRP – ač velmi nespecifický marker (zřejmě neplatí u praktiků..) – tak největší benefit na mortalitu měli pacienti s příjmovým CRP > 150 mg/L.
Detailním výpočtem se mi podařilo i dojít k zajímavému závěru, pokud jsem vzal v potaz všechny proměnné. Ve skupině hydrokortizonu došlo ke snížení rizika úmrtí do 28. dne o 5.7% v porovnání s placebem. Pokud to převedeme do hodnoty NNT (Number Needed to Treat), která byla 17.5 – u každých téměř 18 pacientů s těžkou CAP léčených hydrokortizonem byl zachráněn jeden další lidský život navíc. Trošku do toho ale hází vidle fragility index, který je v této studii 6, a proto i takto poměrně hezké výsledky musíme brát s určitou obezřetností.
Závěr autorů je tedy takový, že pacienti s těžkou CAP, kteří dostali při léčbě hydrokortizon podle protokolu, měli do 28. dne nižší mortalitu v porovnání s placebo kontrolou.
Ještě bude nutné provést subanalýzu jednotlivých proměnných v této studii (už na nich autoři pracují), ale princip tzv. best available evidence jasně podporuje časné podání kortikosteroidů u těžké komunitní pneumonie dospělých pacientů.
A mimochodem, recentní meta-analýza 18 randomizovaných studií s celkovým počtem 4,661 pacientů přinesla podobné závěry – snížení mortality, nutnosti mechanické ventilace a zkrácení doby na ICU.4 Vypadá to, že by se tak opravdu mohly změnit doporučené postupy..
PS.: Pokusil jsem se vytáhnout jen ta nejdůležitější fakta, a proto doporučuji si CAPE-COD studii detailně nastudovat, je tam toho daleko více.
Zdroje