Andexanet alfa vs. 4F-PCC k antagonizaci xabanů

Přímé inhibitory faktoru Xa (xabany) přinesly do antikoagulační léčby zvrat, mimo jiné i pro jejich možnost podání u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), vyšší účinnost v porovnání s warfarinem či nižší výskyt epizod intrakraniálního krvácení.¹

Bohužel i přes jejich relativní bezpečnost se závažné krvácivé projevy a zejména epizody intrakraniálního krvácení vyskytují až u 4% pacientů, kterým jsou xabany podány.² Delší dobu neexistovalo specifické antidotum poskytující antagonizaci jejich účinku, to se ale v posledních letech změnilo – byl vyvinut Andexanet alfa (Ondexxya).

Andexanet alfa je rekombinantní formou lidského faktoru Xa fungující jako specifická reverzní látka inhibitorů f. Xa. Mechanismus účinku spočívá ve vazbě inhibitorů f. Xa, ale také vykazuje vazbu na inhibitor dráhy tkáňového faktoru (TFPI). Díky této vazbě dochází k inhibici antikoagulačních účinků xabanů. Zajímavý je i aspekt vazby TFPI – při vazbě inhibitoru tkáňového faktoru nemůže být tkáňový faktor významně inhibován, a tak dochází jeho indukcí ke zvýšené tvorbě trombinu. Maximum zvrácení anti-fXa aktivity je dosaženo již během 2 minut od ukončení podávání bolusu!³

Doposud jednou z možností, jak zvrátit anti-fXa aktivitu xabanů u pacientů s život ohrožujícím krvácením nebo přítomností intrakraniální hemoragie, bylo podání koncentrátu protrombinového komplexu, a to buď tří nebo čtyř faktorového – Prothromplex nebo Beriplex.

Dostupnost Andexanetu alfa vzala v potaz například Americká kardiologická společnost, která ve svých guidelines doporučuje jako lék první volby u intrakraniálního krvácení právě Andexanet alfa.⁴

Doposud ale chybí jasná data, zda je Andexanet alfa opravdu účinnější než PCC, navíc většinu studií sponzorovala sama Portola Pharm., společnost vyrábějící Andexanet alfa.⁵

Na to pomysleli autoři studie vydané v roce 2021 v časopise Neurocritical Care. Jejich základní klinická otázka zní, jak je Andexanet alfa účinný v porovnání se čtyř faktorovým koncentrátem protrombinového komplexu (tj. např. Beriplex⁶) u pacientů s xabany asociovaným intrakraniálním krvácením?

Jedná se o retrospektivní, unicentrickou a observační studii, která analyzovala kohortu pacientů, u kterých došlo při terapii xabany k intrakraniálnímu krvácení mezi roky 2018 – 2019.

Pacienti byli rozděleni do dvou skupin – první dostala jednu dávku Andexanet alfa dle doporučených postupů, druhá jednu dávku 4F-PCC. Bylo provedeno u obou kontrolní nativní CT vyšetření mozku po 6 a 24 hodinách po podání léku. CT nález byl vždy vyhodnocen třemi atestovanými radiology, kteří netušili, že se jedná o probíhající studii.

Na základě odhadovaného množství krve v intrakraniálním prostoru mezi 6. a 24. hodinou CT vyšetření po podání léku byla definována stabilita. Ta konkrétně znamená, že hematom se nezvětšil o více než 6 ml nebo o více než 33% od prvního CT vyšetření.

Zároveň autoři analyzovali výskyt závažných trombotických komplikací – flebotrombóza, plicní embolie, iCMP, akutní infarkt myokardu nebo s katétrem asociovaná trombóza.

Mezi inkluzní kritéria patřil věk nad 18 let a přítomnost spontánního nebo traumatického intrakraniálního krvácení všech typů při terapii apixabanem nebo rivaroxabanem. Vyloučeni byli pacienti, kteří dostali Andexanet alfa spolu s 4F-PCC během hospitalizace zároveň.

Primární outcome byl definován jako stabilní CT nález po 6 a 24 hodinách od podání buď Andexanet alfa nebo 4F-PCC.

Z významných sekundárních outcomes bych vyzdvihl přítomnost trombotických komplikací a dobu pobytu na JIP/ARO.

Do studie bylo po analýze zařazeno celkem 44 pacientů (průměrný věk 78 let, 60% muži), 16 z nich mělo traumatickou etiologii krvácení (75% ve více kompartmentech). Spontánní krvácení u zbytku pacientů bylo v 68% případů intraparenchymové. 28 pacientů dostalo Andexanet alfa, 16 pacientů 4F-PCC. Zajímavé je, že ve skupině Andexanet alfa více pacientů zároveň užívalo kyselinu acetylsalicylovou (39% vs. 6%).

Průměrné GCS bylo v obou skupinách 14, renální funkce byly taktéž v obou skupinách v rozmezí normy.

Výsledky vyšly poměrně nečekaně. Nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi oběma léky na stabilitu CT nálezu krvácení ve 24. hodině, taktéž žádný vliv na rozsah hematomu v obou skupinách, žádný vliv na výskyt trombotických komplikací. Délka pobytu na JIP/ARO byla delší ve skupině 4F-PCC, ale nejednalo se o statisticky signifikantní rozdíl (4 vs. 2 dny, p = 0.38).

Výhodou studie je, že data jsou adjustována na věk i pohlaví pacientů, nálezy na CT hodnotili vždy tři atestovaní radiologové bez možnosti bias, neboť o studii nevěděli. Trombotické komplikace byly velmi detailně analyzovány pomocí laboratorních i zobrazovacích metod a zde je nutné opravdu velmi pochválit autory pro jejich důslednost.

Bohužel je to ale opět retrospektivní a navíc unicentrická studia, která má velmi malý vzorek pacientů. Osobně uvažuji nad možným ovlivněním výsledků skupiny Andexanet alfa, kde majorita pacientů užívala zároveň ASA. Vzhledem k retrospektivní charakteristice studie nemohlo dojít k randomizaci. Proč u jednoho pacienta byl podán F4-PCC a u druhého Andexanet alfa nevíme, jednalo se pouze o klinické rozhodnutí lékaře bez jakýchkoliv kritérií.

Závěr studie je takový, že nebyl prokázán signifikantní rozdíl v dosažení hemostázy mezi 4F-PCC a Andexanet alfa při intrakraniálním krvácení u pacientů užívajících rivaroxaban nebo apixaban.

Výsledky jsou tak bohužel zklamáním. Je nutné si uvědomit, že terapie 4F-PCC (Beriplex) vyjde na circa 11,000 Kč, kdežto terapie Andexanet alfa (konkrétně Ondexxya) na zhruba 700,000 Kč! Posledním a důležitým aspektem je dostupnost obou léků – Beriplex je dobře dostupným lékem, kdežto Andexanet alfa je dostupný jen v některých nemocnicích v ČR, a to zejména pro svoji vysokou cenu. Vzhledem ke stejné účinnosti tak jasně vychází současný favorit antagonizace účinku inhibitorů f. Xa.