SGLT-2 inhibitory, označované jako glifloziny, zažívají revoluci. Jsou doporučovány spolu s ostatní terapií u HFrEF pro svůj výrazný kardioprotektivní účinek.1 U chronické renální insuficience prokázaly také svůj pozitivní vliv na pokles GF a obecně vzato mají jasné nefroprotektivní atributy, za určitých podmínek je jejich podání taktéž indikováno.2
Při léčbě diabetu mellitu II. typu (a některých vzácnějších forem DM jako typ MODY) dnes glifloziny v některých doporučeních u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem ohrožují doposud neotřesitelnou pozici metforminu. Jejich indikace by dnes u pacientů s DM II. typu, aterosklerózou, srdečním a renálním selháním měla být ihned zvažována. A to i bez ohledu na úroveň kompenzace DM a hodnotu glykovaného hemoglobinu (akorát teda ty pojišťovny..).3 Glifloziny opravdu začínají být čím dál častěji předepisovány a hodí se znát i jejich možná rizika.
SGLT je zkratkou pro sodium-glucose linked transporter a jeho podtyp 2 se nachází na úrovni proximálního tubulu ledvin, kde je hojně exprimován. Za fyziologických okolností je SGLT-2 transportér zodpovědný za více než 90% zpětné reabsorbce glukózy, která se glomerulem profiltruje. Inhibice glifloziny tak tento mechanismus zastaví a dochází k jakési iatrogenní glykosurii. To se pozitivně promítne na hodnotu glykémie a glykovaného hemoglobinu, ale vzhledem k tomu, že glukóza je osmoticky aktivní a tahá s sebou vodu, dochází vlivem indukované glykosurie i k poklesu krevního tlaku a hmotnosti.4
Mezi běžně popisovaná rizika patří možnost rozvoje rekurentních urogenitálních infekcí. Ta je podmíněna právě onou glykosurií, kde lokálně zvýšená koncentrace glukózy funguje jako ideální živná půda pro růst kvasinek ale i určitých typů bakterií. Vzácně jsou hlášeny i případy amputací dolních končetin v souvislosti s léčbou glifloziny.
Při detailní analýze kontraindikací nasazení SGLT-2 inhibitorů lze ale narazit i na zmínku o “předchozí epizodě diabetické ketoacidózy“. Pojďme se nyní na tuto problematiku podívat.
Diabetická ketoacidóza je komplikací běžně popisovanou u DM I. typu vlivem absolutního nedostatku inzulinu, její výskyt není ale vyloučen i u DM II. typu ve stádiu, kdy zcela selže reziduální inzulinogeneze. A vzhledem k tomu, že nic není tak růžové, tak anamnéza užívání SGLT-2 inhibitorů je též signifikantně asociována s rizikem rozvoje ketoacidózy.5
V jedné rozsáhlé studii z Kanady a Spojeného Království obsahující více než 300,000 tisíc pacientů bylo popsáno circa 500 případů diabetické ketoacidózy (DKA) v asociaci s užíváním gliflozinů. Nejvyšší riziko rozvoje DKA vykazoval kanagliflozin. Dapagliflozin a empagliflozin rizika neměla v porovnání s kanagfliflozinem tak vysoká (HR 3.58 vs. 1.86, resp. 2.52).6
V nadpise se ale zmiňuji o euglykemické ketoacidóze. Tato možná komplikace provázející terapii SGLT-2 inhibitory se totiž označuje jako euglykemická z prostého důvodu – vlivem indukované glykosurie nedojde k tak razantnímu zvýšení glykémie při samotné ketoacidóze. Patofyziologicky se ale jedná o velmi podobný princip jako je tomu u “běžné“ diabetické ketoacidózy.
Příčina rozvoje DKA u SGLT-2 inhibitorů není doposud plně objasněna, ale uvažuje se o vlivu vyvolané glykosurie, která vede k poklesu plazmatické glykémie. Vlivem poklesu glykémie se snižuje uvolňování inzulinu a naopak se aktivuje tvorba kontrainzulárních hormonů, zejména glukagonu. Dochází tak k lipolýze, oxidaci mastných kyselin a ketogenezi. Podle názoru odborníků je ale nutný i jiný spoluviník – například interkurentní infekční onemocnění, aktuálně snížený příjem sacharidů, aj. V konečném důsledku se tak rozvine ketoacidóza, ale euglykemická, neboť vlivem SGLT-2 inhibice stále dochází ke glykosurii. Hodnoty glykémie se budou pohybovat podle současné literatury pod 14 mmol/l, zřejmě kolem 8-10 mmol/l.7,8
Bohužel absence výrazné hyperglykémie přináší svá rizika. Dochází tak k prodloužení k samotné diagnóze DKA, neboť pacient může být oligosymptomatický. Je doporučeno zjistit přítomnost ketolátek v moči nebo laboratorně u každého, kdo užívá SGLT-2 inhibitory a udává nauzeu, zvracení a malátnost. Pacienti by měli do zlepšení svého stavu léčbu glifloziny pozastavit. Je nutné také zmínit, že pacient již může mít plně rozvinutou ketoacidózu (tachypnoe typu Kussmaulova dýchání, polydypsie, acetonový zápach) a neobvykle nízká hodnota glykémie by nás neměla znervóznit!
V případě pozitivity ketolátek v moči nebo plazmě je dále doporučeno stanovit parametry vnitřního prostředí, kde lze očekávat metabolickou laktátovou acidózu.
Léčba euglykemické ketoacidózy je identická jako u konvenční DKA – krystaloidy, inzulin, substituce kalia a v krajním případě bikarbonát (ten je ale poměrně kontroverzní).
V prevenci dalšího výskytu ketoacidózy je podle současných doporučení vhodné SGLT-2 inhibitory vysadit – tedy u pacientů s anamnézou DKA při gliflozinové terapii.9
SGLT-2 inhibitory, glifloziny, budou stále častějšími léky v současné populaci a je dobré znát i jejich možná rizika. Lze jejich anamnézu užívání očekávat u pacientů s HFrEF, chronickou renální insuficiencí, DM II. typu a obecně celkovým metabolickým syndromem. Tyto kohorty budou nejvíce ohroženi rozvojem euglykemické ketoacidózy.
PS.: Mohlo by Vás napadnout, že když zvyšuji glykosurii a tím snižuji glykémii, tak bych mohl pacientovi i vyvolat hypoglykémii. Mohu Vás uklidnit, toto riziko u gliflozinů není. Vlivem poklesu glykémie pod úroveň renálního práhu glukózy (kolem 10-11 mmol/l) dochází i ke snížení glykosurie vyvolané SGLT-2 inhibitory a nelze se tak “pročůrat“ do hypoglykémie.
Zdroje
3 – Vnitř Lék 2020; 66(2): 82–88
9 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/sglt2-inhibitors