Ketamin je opravdu versatilním lékem – od analgézie po terminaci epileptického statu.1 Velmi často popisovaným nežádoucím účinkem je ovšem hypersalivace. Jedná se o klinicky často pozorovaný efekt, který se tak nějak literárně přepisuje. Ale jaká je jeho farmakodynamická podstata?
Autonomní nervový systém
Autonomní nervový systém (ANS) se dělí na parasympatikus a sympatikus. Funkci parasympatiku dobře vystihuje anglické označení “rest and digest“, neboť je zodpovědný za zvýšenou perfuzi v GIT, sekreci trávicích enzymů, zpomalení TF nebo i onu zvýšenou tvorbu slin (všimněme si, že záměrně píši tvorbu!). Sympatikus je naopak popisován jako “fight or flight“ reakce, která vede k pozitivně inotropnímu (ale i dromo, chrono, bathmo či lusitropnímu) efektu. Za fyziologického stavu je jejich činnost v těsné homeostatické rovnováze.2
Jako předzvěst zmiňuji, že parasympatikus je odpovědný za tvorbu slin, kdežto sympatikus ovlivňuje viskozitu a obsah proteinů v slinách samotných.
Slinné žlázy
Tady se vykašleme na nějakou detailní anatomii a slinné žlázy v orofaciální oblasti omezíme na tři zásadní – submandibulární, sublinguální a příušní (parotické). Jsou inervovány parasympatikem z nervus facialis a nervi submandibulares, sympatikus vychází dominantně z ganglion cervicale superius (z hrudní míchy).
Ketamin a parasympatikus
V parasympatiku mají neurony specifické receptory – muskarinové a nikotinové. Tady nás budou zajímat pouze ty muskarinové. Ty na sebe vážou acetylcholin, kdy dochází k následné modulaci odpovědi parasympatiku. Například v případě intoxikace cholinergiky (zejm. organofosfáty) se stav označuje jako cholinergní toxidrom a mezi typické projevy patří i zvýšená salivace.
Ketamin působí jako kompetetivní antagonista na muskarinových receptorech, tedy ve zkratce blokuje působení acetylcholinu na periferní a centrální nervový systém (mimo jiné, samozřejmě je dominantně antagonistou NMDA receptorů!).3 Jeho účinek lze z pohledu farmakologie popsat jako anticholinergní – podobný atropinu. K čemu by blokáda parasympatiku vedla? K snížené tvorbě slin. Tak jak je, sakra, možné, že naopak vede k hypersalivaci?!
Ketamin a sympatikus
Nebudu Vás napínat a řeknu to rovnou – důsledkem hypersalivace je naopak ketaminem-indukovaná over-aktivace sympatiku. Ta přináší samozřejmě svoje klinické benefity, zejména poměrně pozitivní vliv na celkovou hemodynamiku pacienta. Ale dominantním nežádoucím účinkem je právě ta tolik skloňovaná hypersalivace.
Neurony sympatiku mají adrenergní receptory, které na sebe vážou katecholaminy – především adrenalin a noradrenalin. Tady bude hrát roli právě noradrenalin. K přenosu signálu skrze nerv se musí z presynaptické části neuronu vylít do synaptické štěrbiny velké množství noradrenalinu, ten postsynapticky otevře opět adrenergní receptory, na které se naváže a dojde k přenosu vzruchu. Po dokončení přenosu je noradrenalin (COMT a MAO enzymy) ze synaptické štěrbiny opět vychytán do presynaptické části. Tento proces se označuje jako reuptake.
V čem je ten vtip? Ketamin totiž vykazuje účinky jako inhibitor reuptaku noradrenalinu! Nedochází tak k zpětnému vstřebání noradrenalinu presynapticky, ten déle zůstává v synaptické štěrbině a může v konečném důsledku déle účinkovat. Výsledkem je over-aktivace sympatiku, zvýšená viskozita a obsah proteinů ve slinách (viz. výše) a zejména kontrakce hladké svaloviny kolem slinných žláz, která vede k jejich aktivní sekreci!
Výsledkem je tak noradrenalinem-indukovaná aktivní sekrece velmi hustých (a na protein bohatých) slin ze slinných žláz.3
Závěr pro praxi
Hypersalivace extrémně viskózních slin je zárukou obtížné intubace s nutností opakovaného odsávání. Prevence je ale poměrně jednoduchá – ketamin podávat intravenózně pomalu. Nedojde tak k rapidnímu nárůstu plazmatické koncentrace léku a v konečném důsledku inhibici reuptaku noradrenalinu.4
To je totiž tady kamenem úrazu – pomalé podání ketaminu umožní zodpovědným enzymům (COMT, MAO) noradrenalin ze synaptické štěrbiny odbourávat a zabránit tak hypersalivaci.
Možná Vás napadá, že by atropin tomu mohl zabránit. Vždyť zejména v pediatrické anestézii je jeho použití nadále populární. Byli byste ovšem na omylu, neboť primárně je zde ovlivněn sympatikus, na který atropin nevykazuje žádný účinek.5,6
Zdroje
6 – https://www.foamfrat.com/post/drool-school-hypersalivation-ketamine