Začněme popořadě. V nadpisu píši o ACE inhibitorech, ve výpisu článku i o sartanech nebo antagonistech aldosteronu. Proč to není i v titulku článku? Protože by byl moc dlouhý a zlobilo by indexování ve vyhledávači – to jen na úvod.
Co je ale pojí dohromady? A jaká je souvislost s rutinně předepisovaným antibiotikem (resp. chemoterapeutikem) v kombinaci trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX), známým pod svým obchodním názvem Biseptol a Cotrimoxazol? A co proboha to riziko náhlého úmrtí? Již obligátně – pojďme na to.
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) jsou lékem první volby k léčbě primární esenciální hypertenze. Dále jsou užívány u chronického srdečního selhání, stavech po AKS nebo u nefropatií (především diabetické). ACE je enzym zodpovědný za katalyzaci přeměny angiotenzinu I (AT1) na angiotenzin II (AT2). AT2 je metabolicky aktivní, a to hodně. Podle současných názorů se jedná o nejpotentnější vazokonstriktor v organismu.1
Jeho zvýšená hladina stimuluje uvolňování aldosteronu z kůry nadledvin a zpětné vstřebávání Na+ iontů spolu s vodou a recipročně dojde ke zvýšenému vylučování K+. Díky tomu se zvyšuje za stresových podmínek intravaskulární volum – celé se to jmenuje systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) a je ještě skrze další signalizace napojen například na zvýšenou sekreci vazopresinu (ADH) z neurohypofýzy. O úloze reninu se zmiňovat nebudu, protože bych se upsal – jen vězte, že stojí na počátku celé dráhy a i ten lze farmakologicky ovlivnit (aliskiren).
Proč nám ale ten ACE tolik vadí? Chronická aktivace RAA osy je asociována s vyšší kardiovaskulární mortalitou i morbiditou, negativně ovlivňuje hemostázu, rozvíjí se hypertenze nebo koncentrická remodelace myokardu. Dochází i k postižení ledvin, zvyšují se glomerulární filtrační tlaky, může se vzniknout glomeruloskleróza, atd. A právě proto zasahujeme do RAA osy, a to tím, že zabráníme přeměně AT1 na AT2 podáním ACE inhibitorů. Ty mají pozitivní vliv na krevní tlak (i díky nárůstu bradykininu), zastavují remodelaci myokardu, jsou protizánětlivé, snižují tvorbu ROS a RNS nebo vykazují výrazné nefroprotektivní účinky.2
Při inhibici ACE nedochází k takové stimulaci uvolňování aldosteronu (a to je dobře), má to ovšem i svá rizika. Aldosteron fyziologicky podporuje v ledvinách zpětnou resorpci Na+ a spolu s ním jde po gradientu i voda, tím roste intravaskulární volum, tedy i krevní tlak. Jak jsem již zmínil, recipročně je vylučován K+. Asi už tušíte, k čemu při inhibici ACE dojde. Ano, protože je při nízké koncentraci aldosteronu ve zvýšené míře ledvinami vylučován Na+ a spolu s ním také voda, zvyšují se naopak hladiny kalémie až s rizikem kritické hyperkalémie.
Teď k sartanům, tj. blokátorům receptorů AT1 pro angiotenzin II. Indikace jsou velmi podobné jako u ACEi, nevykazují ale tolik nefroprotektivní účinky. Jejich výhodou je nižší výskyt nežádoucích účinků vyplývající v umožnění spontánní degradace bradykininu v porovnání s ACEi, kdy se bradykininem mediovaný kašel či angioedém vyskytuje častěji. Ovšem i u sartanů se angioedém vzácně vyskytnout může.3 Byly totiž u nich prokázány non-ACE a chymázové cesty tvorby bradykininu, ale to je mimo rozsah článku (naštěstí).
Asociace rizika hyperkalémie je u sartanů stejná jako u ACEi. Blokádou receptoru AT1 pro angiotenzin II dochází v konečném důsledku k nižším hladinám aldosteronu. Je tedy ve zvýšené míře vylučován Na+ spolu s vodou a naopak rostou hladiny kalémie. Už to pomalu začíná dávat smysl, ne?
Poslední skupinou léku v tomto děsivém triu jsou antagonisté aldosteronu. Mezi ně patří zejména spironolakton nebo eplerenon. Jejich použití je indikováno u hyperaldosteronismu, zejména sekundárního. Ten se vyskytuje kde? Ano, u chronického srdečního selhání! A tedy také u jaterní cirhózy. Je totiž opět hyperaktivována RAA osa, a rostou i koncentrace aldosteronu. Vyšší intravaskulární volum a retence Na+ je ale kontraproduktivní, neboť zvyšuje nároky na už tak vyčerpaný myokard – proces se označuje jako circulus vitiosus. Proto antagonizujeme účinky aldosteronu blokádou aldosteronových mineralokortikoidních receptorů. A opět tušíte správně – to může vést k hyperkalémii.
Jak vidíte, ať už ACEi, tak i sartany nebo antagonisté aldosteronu přináší jedno společné riziko – zvýšení kalémie až ke kritickým hodnotám a následně možnost arytmie a srdeční zástavy v diastole. Pro ujasnění přikládám graf jejich mechanismu účinku:
Nyní nás čeká něco málo farmakologie ohledně antibiotika/chemoterapeutika v kombinaci trimethoprim-sulfamethoxazol, v ČR známým především jako Biseptol nebo Cotrimoxazol. Sulfamethoxazol (SMX) působí jako inhibitor syntézy dihydropteroátu díky své analogické struktuře ke kyselině p-aminobenzoové (PABA). Trimethoprim (TMP) naopak interferuje s bakteriální dihydrofolátreduktázou, to vede k zastavení syntézy tetrahydrofolátu.
Mimochodem – označují se jako chemoterapeutika spíše než antibiotika, neboť jsou zcela chemického původu. V tom se zásadně liší s antibiotiky.5
Kombinace SMX a TMP je tedy vysoce výhodná, neboť zasahujeme do dvou metabolických dějů, které v konečném důsledku bakterii brání v zachytávání kyseliny listové z těla hostitele (pacienta). Tím, že není dostupná kyselina listová, nedochází k syntéze nukleosidových bází thymidinu a uridinu, jež jsou potřebné k replikaci a transkripci bakteriální DNA. Kombinace SMX a TMP vykazuje bakteriostatické účinky a podle některých zdrojů i dokonce účinky baktericidní.4
Mezi hlavní indikace podání TMP-SMX řadíme bakteriální infekce dolních i horních močových cest, infekce kůže a měkkých tkání nebo infekce dýchacích cest. U pacientů s HIV je podání indikováno k prevenci a terapii mykotických infekcí vyvolaných Pneumocystis jirovecii, také snižuje riziko rozvoje malárie. Mezi jeho další specifické indikace patří nokardióza a toxoplazmóza.
Jeho nasazení má být ale vždy pečlivě zváženo, a to jednak z důvodu rizika antibiotické rezistence, tak i kvůli poměrně vysokému riziku alergických reakcí, fototoxicity, Stevens-Johnsonova syndromu nebo agranulocytózy.
Jaká je spojitost TMP-SMX s ACEi, sartany nebo antagonisty aldosteronu? Již bylo vysvětleno, že tři poslední lékové skupiny mohou způsobit hyperkalémii. Kombinace TMP-SMX má bohužel stejnou vlastnost. Bylo prokázáno, že TMP-SMX vykazuje podobné atributy v distálním tubulu jako kalium-šetřící diuretikum amilorid. TMP-SMX tak snižuje celkovou renální exkreci draslíku. Důležité je, že tyto kalium-šetřící vlastnosti nejsou dose-dependentní!6
U pacientů užívajících ACEi, sartany či antagonisty aldosteronu spolu s TMP-SMX je prokázáno signifikantně vyšší riziko náhlého úmrtí, a to z důvodu nerozpoznané hyperkalémie a následné srdeční zástavy.7,8 Některá data dokonce tuto kombinaci uzavírají jako zcela kontraindikovanou s extrémním rizikem pro pacienta.9 Riziko je obecně vyšší u starších pacientů a u chronického renálního postižení – tito pacienti často ACEi mají pro své nefroprotektivní účinky.
Aby toho nebylo málo, tendence ke zvýšení hladin kalémie vykazuje i samotné podání TMP-SMX v běžných dávkách u starších pacientů bez anamnézy užívání výše uvedeného tria léků, a to i za fyziologických hodnot kreatininu!10
Závěrem lze proto doporučit opatrnost při užívání TMP-SMX u skupin pacientů, kteří užívají ACEi, sartany nebo antagonisty aldosteronu. Anamnéza kalium-šetřících diuretik je samozřejmě také riziková. Proto u této kohorty pacientů, především ve vyšším věku, je vhodné zvolit jiné antibiotikum.
Pokud není možné podat nic jiného než TMP-SMX, autoři studií se shodují na pravidelné monitoraci hodnot kalia v séru a self-monitoring symptomů jako jsou parestézie, svalové slabosti, palpitace a podobně.
A že celé toto sdělení není legrace, dokazuje i nedávno zveřejněná studie, která prokázala vyšší incidenci tzv. BRASH syndromu u pacientů užívajících TMP-SMX.11 BRASH syndrom je akronymem pro bradykardii, renální selhání, AV blok, šok a hyperkalémii. Nemusím snad ani zmiňovat, jak moc je BRASH “kombinace“ život ohrožující..
Zdroje