V literatuře se můžeme často setkat s tvrzením, že nástup účinku kortikosteroidů je poměrně dost pomalý. V akutní medicíně by ovšem takový atribut daného farmaka nebyl žádoucí – koneckonců chceme mít účinek rychle. Pojďme se podívat, jak to tedy opravdu je, co říkají studie a jakou rychlost účinku lze očekávat u dvou nejvíce používaných kortikosteroidů (zde glukokortikoidů) dexamethasonu a methylprednisolonu.
Kortikosteroidy jsou hormony produkované kůrou nadledvin. Ta má 3 vrstvy (zona glomerulosa, fasciculata a reticularis) a každá z nich produkuje jiný typ steroidů – glukokortikoidy, mineralokortikoidy a určité množství pohlavních hormonů.
Primární funkce glukokortikoidů je imunitní (suprese zánětu) a metabolická (glukózový metabolismus). Naopak funkcí mineralokortikoidů je metabolismus iontů a tekutin skrze aldosteron, kdy jeho zvýšená sekrece vede k retenci kationtů sodíku spolu s vodou (pasivně) a exkreci draslíku s protony vodíku. V akutní medicíně ony podávané glukokortikoidy nevykazují prakticky žádné mineralokortikoidní účinky, výjimkou je hydrokortizon, který ve vyšších dávkách tyto atributy již má. Proto můžeme methylprednisolon a dexamethason u proinflamatorních stavů jako je akutní exacerbace CHOPN, asthma bronchiale, alergické reakce a další, bezpečně podávat, neboť vliv na minerálovou homeostázu moc nehrozí – a ta glukózová nás zase tak moc nezajímá.
Mechanismus účinku glukokortikoidů je takový, že po podání léku se molekuly dostanou skrze buněčnou membránu ke glukokortikoidním receptorům (GR). Na nich dojde k agonismu mezi molekulou léku a GR, vzniká komplex, který je označován jako GRE – glucocorticoid response elements. Celý komplex GRE se z cytosolu dostává do jádra buňky, kde se váže přímo na DNA oblasti, které mají sekvence pro GRE. Po vazbě na GRE DNA oblast uvnitř jádra buňky se jakýmsi ‚on-off‘ mechanismem inhibuje tvorba prozánětlivých mediátorů a naopak dochází k tvorbě protizánětlivých molekul.1
Rozdíl v účinku methylprednisolonu a dexamethasonu je v jejich protizánětlivé potenci, dexamethason je nejpotentnějším glukokortikoidem používaným v akutní medicíně. V obecné rovině se tato potence glukokortikoidů měří v ekvivalentu k hydrokortizonu – ten má jednotku 1. Methylprednisolon má jednotek 5 a dexamethason jednotek 30.
Z toho vychází i tzv. ekvivalentní dávky – 1 jednotka hydrokortizonu se rovná 20 mg, 5 jednotek methylprednisolonu se rovná 4 mg a 30 jednotek dexamethasonu se bude rovnat 0.75 mg – zásadní na tom je to, že potentnějších glukokortikoidů je nutné podat daleko menší množství k dosažení ekvivalentního účinku glukortikoidů slabších.2
No, dobře. Jak je to tedy s tou rychlostí? Přeci transcytoplasmatický transfer do jádra a aktivace transkripce genů musí trvat strašně dlouho, ne? A je to celé vlastně o tom? Právě, že úplně tak není.
Představa, že podání např. dexamethasonu u pacienta s akutní exacerbací CHOPN, povede ke zlepšení symptomů za několik desítek minut až hodin, je naprosto iluzorní. Glukokortikoidy naopak vykazují po IV podání některé velmi rychlé účinky a vše se to týká beta-adrenergních receptorů.
Po jejich podání dochází k rychlé upregulaci beta-adrenergních receptorů, a to dokonce i u pacientů, u kterých je množství beta receptorů snížené (chronické srdeční selhání, !chronické užívání inhalačních beta-mimetik!). Konkrétně je to dokonce tak, že díky glukortikoidům dochází k dvojímu efektu – zvýšené tvorbě beta receptorů + zvýšené citlivosti už existujících beta receptorů. Konečný výsledek je pak takový, že máme k dispozici více adrenergních receptorů v počtu i citlivosti, na které se mohou navázat léky s beta afinitou (jako salbutamol, adrenalin, atd.).3
Vzpomínáte na ty GRE sekvence, které vazbou na oblast DNA ovlivňují samotnou tvorbu protizánětlivých mediátorů? Podání glukokortikoidů vede ke zrychlení migrace do jádra buňky, a tedy v samém závěru i rychlejší transkripci genů a urychlené syntéze protizánětlivých molekul! Jejich podání tedy vede k pozitivním účinkům na beta receptory a dokonce i k urychlení celého procesu útlumu zánětu.4
Jak můžeme vidět, podání glukokortikoidů akceleruje potlačení zánětu a ve skutečnosti skrze beta receptory není jejich účinek zase tak pomalý.
Jaké je ale možné klinické použití výše psaných informací? Je naprosto jasné, že např. v případě anafylaxe zůstává adrenalin lékem volby, ale časné podání glukokortikoidů může na základě uvedené farmakodynamiky zvýšit počet beta receptorů, jejich citlivost a pozitivně ovlivnit i samotný metabolismus antiinflamatorních mediátorů.
Zdroje
2 – Katzung, B. G. (2012). Basic & Clinical Pharmacology (12th ed.). McGraw-Hill Medical. Relative activity of steroids compared to hydrocortisone.