Masivní krvácení a následný hemoragický šok zůstává hlavní příčinou úmrtí pacientů s těžkými traumaty. Iniciální inzult je často následován multifaktoriální koagulopatií a v konečném stádiu i ireverzibilním krvácením.1
Fibrinogen a fibrin jsou vlivem konzumpce, rozpadu nebo hemodiluce při vážných traumatech sníženy, a tak nemůže dojít k dostatečně efektivní hemostáze. Většina major trauma protokolů s indikací podání krevních derivátů zachovává tzv. balancovaný přístup.2 V praxi tedy jsou erytrocyty, trombocyty a čerstvě mražená plazma podávány v poměrech podobných jako v plné krvi. Produkty fibrinogenu (tedy i kryoprecipitát) mají též své opodstatnění, a to zejména ke stabilizaci krevních koagul. Ovšem optimální načasování a indikace podání fibrinogenu prozatím není dostatečně stanovena a jednotlivé doporučené postupy se liší napříč regiony.3
Jen pro připomenutí, kryoprecipitát obsahuje kromě fibrinogenu také faktor VIII, von Willebrandův faktor, faktor XIII a fibronektin.
Na problematiku fibrinogenu u závažných traumat a jeho potenciálnímu vlivu na mortalitu pacientů mysleli autoři studie CRYOSTAT-2 zveřejněné v říjnu 2023 v prestižní JAMA. Jejich základní klinická otázka zněla, zda má časné empirické podání vysokých dávek kryoprecipitátu spolu se standardní terapií pozitivní vliv na mortalitu pacientů po těžkém traumatu, kteří vyžadovali aktivaci major hemorrhage protokolu.
Jedná se o intervenční, randomizovanou, mezinárodní a multicentrickou studii prováděnou už ve třetí fázi. Do studie se zapojily významná traumacentra v UK a USA.
Mezi inkluzní kritéria patřil věk nad 16 let, anamnéza závažného traumatu s nutností aktivace major hemorrhage protokolu, museli dostat alespoň jednu jednotku krevních produktů (jakýchkoliv) a jejich sTK musel být v průběhu ošetření alespoň na chvíli < 90 mmHg. Vyloučeni byli pacienti, kteří byli do studijního traumacentra transportováni z jiné nemocnice, jejich poranění byla neslučitelná se životem a pokud od iniciálního inzultu uběhly 3 hodiny a více.
Pacienti splňující kritéria byli randomizováni do 2 skupin. Ta první obdržela standardní terapii v podobě 1:1:1 erymasa:FFP:PLT a skupina druhá standardní terapii + 3 balení kryoprecipitátu ekvivalentních 6 gramům fibrinogenu.
Jako primární outcome byla stanovena 28 denní mortalita ze všech příčin, sekundárních outcomes bylo celkem 25 a vyberu ty pro mě nejzajímavější a na zbytek odkazuji nahlédnout do, jako obvykle, přiložené studie. Sledovaný bezpečnostní parametr byl stanoven jako trombotické nežádoucí účinky během prvních 28 dní.
Co se týče samotných výsledků, tak do studie bylo zahrnuto celkem 1531 pacientů, jen 49 jich bylo z USA, zbytek z UK. Medián věku činil 39 let a medián ISS skóre 29. Penetrující poranění se vyskytovalo ve 36% případů, tupé v 64%. 33% pacientů mělo při příjezdu do traumacentra sTK < 90 mmHg.
43% pacientů dostalo v přednemocniční neodkladné péči (PNP) krevní produkt a 79% pacientů v PNP dostalo kyselinu tranexamovou, ta byla celkově podána v úhrnných 96% případů vč. nemocniční fáze. Medián času od poranění do předání v traumacentru byl 76 minut.
Když se dostaneme k samotnému kryoprecipitátu, tak 85% pacientů randomizovaných do skupiny, co ho měli dostat, ho opravdu dostali. Ve skupině standardní terapie nakonec kryoprecipitát mělo podáno 32% pacientů.
Primární outcome, tedy 28 denní mortalita ze všech příčin, byla ve skupině kryoprecipitát 25.3% a ve skupině standardní terapie 26.1% (OR 0.96; 95% CI 0.75 až 1.23; p = 0.74). Mortalita v 6. hodině a ve 24. hodině byla v obou skupinách obdobná. Medián času od počátku krvácení k úmrtí byl ve skupině kryoprecipitátu 191 minut, resp. 86 minut ve skupině standardní terapie. Nebyl prokázán signifikantní rozdíl v trombotických událostech nebo potřebách krevních transfuzí v obou skupinách.
Co mi přijde zajímavé je to, že 28 denní mortalita u penetrujících poranění byla ve skupině kryoprecipitátu signifikantně vyšší v porovnání se standardní terapií (16.2% vs 10%; OR 1.74; 95% CI 1.20 až 2.51). Je to velmi zajímavý sekundární outcome, který lze považovat za jakýsi hypotézu-generující ohledně problematiky tupých vs penetrujících poranění a jejich odlišnému patofyziologickému fenotypu.
Mezi výrazné benefity studie patří ten fakt, že do ní byli zahrnuti kriticky nemocní pacienti s výraznou hemodynamickou nestabilitou – tzv. very sick kohorta. U většiny z nich bylo možné provést následný follow-up, a tak se ‚neztratili‘ dále v procesu. Jako obrovský problém vidím to, že ve skupinách došlo k jakémusi křížení – 15% pacientů, co měli kryoprecipitát dostat, ho vůbec nedostali a naopak pacienti, co ho dostat neměli, ho ve 32% případů i tak dostali. Tato kruciální problematika tak může jakýkoliv statistický benefit maskovat.
Vzhledem k tomu, že u pacientů nebyl vyžadován předchozí krevní test na hladinu fibrinogenu, je více než jisté, že určitá část pacientů dostala díky podání kryoprecipitátu fibrinogen, i když u nich hypofibrinogenémie vůbec nebyla přítomná.
Autoři tak studii uzavírají s tím, že u pacientů se závažným poraněním a krvácením, kteří vyžadují aktivaci major hemorrhage protokolu, nemá časné empirické podání kryoprecipitátu ve vysokých dávkách pozitivní vliv na 28 denní mortalitu.
Prozatím se tedy zdá, že je vhodnější cílená terapie na základě dynamiky koagulačních parametrů a hladin fibronogenu v séru.
Zdroje